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Revista Brasileira de Ciência Avícola

Print version ISSN 1516-635X On-line version ISSN 1806-9061

Rev. Bras. Cienc. Avic. vol.3 no.2 Campinas May/Aug. 2001

http://dx.doi.org/10.1590/S1516-635X2001000200001 

Influenza Aviária: Uma Revisão dos Últimos Dez Anos

Avian Influenza: A Review of the Last Ten Years

 

 

Autor(es) / Author(s)

Martins NRS 1

1-Medico Veterinário, MSc e PhD em Microbiologia Veterinária (1987 e 1990, University of Surrey, UK), Prof. Adjunto do Departamento de Medicina Veterinária Preventiva (Doenças das Aves), Escola de Veterinária da UFMG.

 

Correspondência / Mail Address

Nelson Rodrigo da Silva Martins

Escola de veterinária - UFMG
Av. Antônio Carlos 6627 - Caixa Postal 567
Belo Horizonte - MG - Brasil

E-mail: rodrigo@vet.ufmg.br

 

Unitermos / Keywords

Influenza aviária, vírus, aves ( Aves) , frangos de corte, vacina

Avian influenza, virus, avian ( Aves ) , broilers, vaccine RESUMO A influenza aviária é doença exótica no Brasil. O sistema de vigilância implementado pelo Programa Nacional de Sanidade Avícola (PNSA) mantém monitoração permanente das aves das principais espécies domésticas, tanto do material genético importado para a indústria avícola, por exemplo, da espécie das galinhas ( Gallus gallus formadomestica ), perus ( Meleagris gallopavo formadomestica ), codornas ( Coturnix coturnix japonica ), patos ( Anas ), primários (elite), bisavós e avós para postura ou corte, como aves de espécies de exploração mais recente, exóticas, por exemplo avestruzes ( Struthio camelus ) ou nativas, por exemplo emas ( Rhea americana ). Os plantéis de reprodutores em produção são também acompanhados por amostragens periódicas, conforme previsto no PNSA, além da monitoração das respostas aos programas de vacinação, por exemplo, contra bronquite infecciosa e doença infecciosa bursal.
O PNSA estabelece as normas de atuação para o controle e erradicação da doença de Newcastle (ND) e Influenza Aviária (AI) (Projeto de Vigilância, 2001), a saber:
I - Notificação de focos da doença ( e confirmação laboratorial no LARA-Campinas );
II - Assistência a focos;
III - Medidas de desinfecção;
IV - Sacrifício sanitário;
V - Vazio sanitário;
VI - Vacinação dos plantéis ou esquemas emergenciais;
VII - Controle e fiscalização dos animais susceptíveis;
VIII - Outras medidas sanitárias;
A vigilância e atenção ao foco exige o diagnóstico laboratorial e diferencial de AI e ND, que segue as normas do PNSA, conforme o sumário abaixo: 1- Interdição e coleta de materiais para exame laboratorial oficial;
2- Registro das aves: espécie(s), categoria(s), número(s), manutenção de aves; utensílios e produtos no local; proibição de trânsito de e para a(s) propriedade(s) em um raio de 10 km; controle de todos os animais e materiais possíveis fontes de propagação; desinfecção de vias de entradas e saídas à(s) propriedade(s); inquérito epidemiológico.
3- Confirmação laboratorial: isolamento de agente letal hemaglutinante em ovos embrionados de galinhas SPF, não inibido (inibição da hemaglutinação) ou não neutralizado (soroneutralização) por soro específico para o vírus da doença de Newcastle; caracterização do agente como vírus da influenza aviária (AIV) por detecção de antígenos da nucleoproteína e/ou matriciais de AIV e de seu subtipo por ensaios específicos para a caracterização da hemaglutinina e neuraminidase (imunodifusão, imunoenzimáticos ou moleculares).
4- Abate e destruição imediata (cremação) de todas as aves, resíduos, carnes e ovos da(s) propriedade(s) atingida(s) e vizinhas (raio de 3 km); limpeza e desinfecção das instalações; vazio sanitário (mínimo 21 dias);
5- Permitir o transporte para o abate ou incubação dentro da zona de vigilância (raio de 10 km).
6- Proibir feiras, exposições, mercados na zona de vigilância (10 km).
7- Aplicar estas medidas por mínimo de 21 dias após a destruição das fontes de propagação e desinfecção das instalações, proibir a retirada de aves e produtos na zona de proteção (3 km) por 21 dias e 15 dias na zona de vigilância (10 km).
A certificação de área livre segue as normas da OIE e PNSA, considerando AI exótica no Brasil (país livre), e exige: 1- AI de alta patogenicidade não diagnosticada pelo sistema de vigilância pelos últimos 3 anos;
2- Um período de 6 meses após o abate, destruição das aves e resíduos e desinfecção após surto;
O sistema de criação da avicultura predominante no Brasil (galinhas e perus) emprega a mais atual tecnologia e conhecimento científico na produção, no qual os plantéis são gerenciados com biossegurança, avaliação permanente dos pontos críticos, sistema de qualidade total e programas de vacinações que garantem a prevenção de inúmeros problemas sanitários. A prevenção de influenza aviária é especialmente favorecida por essas características. O sistema e tipo de construção (galpões) para o alojamento dos plantéis dessas espécies dificultam também o desafio eventualmente imposto pelas aves de vida livre. A localização geográfica da avicultura nacional, localizada fora das rotas migratórias das aves-reservatório, pode também exercer papel importante na ausência de focos de influenza no Brasil. Além disso, o baixo índice de replicação dos AIV nas aves migratórias durante a estada na região subtropical também influi para a menor ocorrência. As espécies de aves domésticas de importância comercial mais sensíveis à infecção e potencialmente envolvidas no papel de fonte de infecção, conforme citadas na literatura internacional, perus e patos, são mantidas em galpões industriais com sistema de biossegurança e de distribuição geográfica bastante restrita, em contraste com as criações dos países com relatos permanentes de surtos, em que se associam as condições de desafio naturais geográficas ditadas pelas rotas migratórias, mais alta replicação na ave na estação (países temperados) e a criação em campo aberto.

 

ABSTRACT

Avian influenza is an exotic disease in the Brazilian poultry. The National Avian Health Surveillance Program (PNSA) maintains permanent monitoring of AVES of all domestic species, including imported genetic material for the poultry industry, for example chickens (Gallus gallus formadomestica), turkeys (Meleagris gallopavo formadomestica), quail (Coturnix coturnix japonica), ducks (Anas), elite, grand grandparent and grandparent stocks for layers and broilers, as well as species more recently exploited for production, for example, the exotic ostriches (Struthio camelus) or native rheas (Rhea americana). The breeding stocks are monitored by regular sampling for serology, virology and bacteriology, principally looking for Newcastle disease, influenza, salmonellas and mycoplasmas, as established by the PNSA, in addition to monitoring vaccination responses to, for example, infectious bursal disease and infectious bronchitis.
The PNSA establishes the rules for the control and eradication of Newcastle disease and avian influenza (Projeto de Vigilância..., 2001), including the need for differential diagnosis, according to the following major actions:

I. Notification of outbreaks (and laboratory confirmation at the LARA-Campinas);
II. Sanitary assistance to the outbreaks;
III. Disinfection and sanitation measures;
IV. Sanitary slaughter;
V. Sanitary depopulation;
VI. Vaccination of flocks and emergency strategies;
VII. Control and monitoring of susceptible flocks;
VIII. Other sanitary measures;
The active surveillance and outbreak attention policies require the diagnosis and differential diagnosis of ND and AI, following the code described by OIE and the PNSA, as follows:

1- Zoning, interdiction and sampling for laboratory confirmation;
2- Registry of AVES, including species, category and numbers; applicable to a 10 km radius: restriction to transportation of animals and materials possible source of infection and propagation; disinfection of sites of entry and exit to affected properties; epidemiological surveillance;
3- Laboratory confirmation by isolating and characterizing AIV: hemagglutinating agent isolated in SPF eggs not inhibited by NDV specific serum, characterized as AIV by detecting antigens of the nucleoprotein and/or matrix and subtyped by assaying for hemagglutinin and neuraminidase subtypes (immunodiffusion, enzyme immunoassays or molecular methodology);
4- Slaughter and cremation of all avian individuals, residues, meats and eggs of all affected and neighboring properties (3 km radius), cleaning and disinfection of premises; sanitary depopulation for 21 days (minimum).
5- Allow transportation for slaughter or incubation within the vigilance area (10 km radius).
6- Prohibit fairs, markets, expositions etc., within the vigilance area (10 km radius).
7- Apply these measures for a minimum of 21 days after disinfection (which follows slaughter, cremation and cleaning) and prohibit transportation of animals and residues/products of properties within the protection area (3 km radius) and for 15 days within the vigilance area (10 km radius).
The certification of HPAIV area is according to OIE and PNSA regulations and considers Brazil as a free country, applicable as follows:

1- HPAIV is not diagnosed by the active surveillance for the last 3 years;
2- 6 months after an outbreak of HPAIV is diagnosed, birds and residues/products are destroyed.
The major species (chickens and turkeys) maintained in the Brazilian poultry industry employ the state-of-the-art production technology. Flocks are managed with the forefront knowledge in biosecurity, housing, permanent evaluation of critical points and quality and vaccination programs, which guarantee the prevention of most health problems. The geographic localization of the Brazilian poultry industry may also play a role in the absence of influenza outbreaks, in addition to the lower rate of replication of AIV in migratory birds during their subtropical season. Migratory routes may also concentrate in areas not occupied by poultry industry. Added to that, the biosecurity/housing and quality system of the industry may represent the step further to prevent health problems caused by transmissible infectious diseases such as influenza, considering that, for instance, all chicken and turkey industrial flocks are kept in houses, in contrast to open field farming, especially for ducks, geese and turkeys, kept on migratory routes of countries facing influenza problems.     INTRODUÇÃO A influenza aviária (AI) inclui amplitude de síndromes que se manifestam desde infecção subclínica, doença suave respiratória das vias superiores ou doença fatal generalizada em aves domésticas. Inúmeros diferentes isolados do vírus da influenza aviária (AIV) circulam entre diversas espécies animais ao redor do mundo. Embora AIV possa infectar enorme diversidade de espécies das classes de aves e mamíferos, são tidas como reservatórios naturais as aves aquáticas, aves habitantes das praias e gaivotas, sendo consideradas aberrantes as infecções em galinhas, perus, suínos, eqüinos e humanos (Suarez, 2000). O alto nível de recombinação genética, observado especialmente entre integrantes dos AIV do tipo A, é conseqüência do genoma segmentado, que permite permutações de genes, em contraste com integrantes de Paramyxoviridae , por exemplo o vírus da doença de Newcastle, que não apresentam recombinação detectável por apresentar genoma não segmentado (Kingsbury, 1990.) A baixa incidência dos AIV nos períodos migratórios sub-tropicais das aves aquáticas (Murphy & Webster, 1996) pode explicar a baixa ou rara ocorrência no Brasil. As conceituações e procedimentos do Programa Nacional de Sanidade Avícola (PNSA) descrevem a AI como doença causada por Orthomyxoviridae Influenza A, com patogenicidade intravenosa em aves de 6 semanas de idade maior que 1,2, ou infecções com AIV dos subtipos H5 ou H7 ou AIV cujas seqüências do sítio de clivagem da hemaglutinina contém múltiplos aminoácidos básicos, de acordo com o manual da O.I.E. ((Projeto de Vigilância, 2001). Influenza como zoonose A influenza em humanos parece ocorrer desde os primórdios da humanidade, segundo a literatura antiga, que data, por exemplo 2000 a.C., com o registro de doença respiratória aguda com duração de poucos dias ou semanas (Toniolo Neto, 2001). A evolução de variantes de AIV capazes de apresentar caráter zoonótico é constante e tem sido demonstrada experimentalmente. As etiologias pelo menos das últimas duas pandemias (1918-1919 e 1968) foram caracterizadas como estirpes híbridas que continham genoma recombinante de AIV de aves e humanos. A ameaça de pandemia por AIV em humanos é preocupação permanente dos agentes de saúde pública, uma vez que há evidências dos vírus H5N1 e H9N2 terem sido transmitidos de aves para humanos nos mercados de aves de Hong Kong (Horimoto & Kawaoka, 2001). Alguns subtipos de AIV têm importância direta em saúde humana. O AIV H5N1, que ocasionou o óbito de 6 pessoas em Hong Kong em 1997, foi transmitido diretamente de galinhas para humanos. A adaptação a novo hospedeiro significa principalmente alteração rápida das glicoproteínas da superfície, especialmente da hemaglutinina (HA), embora o H5N1 tenha apresentado mudanças de aminoácidos em outras proteínas e não em HA, indicando que sua HA está altamente adaptada às aves, não necessitando mudar e que os outros genes podem advir de outras origens por recombinação genética, inclusive com seqüências internas de consenso previamente encontradas em humanos, a exemplo de H5N1. As seqüências de aminoácidos de origem humana obtidas por recombinação podem ter importância como determinantes do aspecto zoonótico (Zhou et al. , 1999b). A recombinação genética entre influenza de aves, suínos e humanos foi demonstrada, após episódios de doença respiratória em plantéis de suínos na Carolina do Norte (NC), Texas (TX), Minnesota (MN) e Iowa (IO) em 1998. O isolado da NC resultou de recombinação entre H3N2 de humanos com o clássico H1N1 de suínos e os demais de H3N2 humano, H1N1 clássico suíno e genes de vírus de aves (AIV). A hemaglutinina dos quatro isolados obtidos derivou-se de H3N2 humano em circulação em 1995 (Zhou et al. , 1999a). Uma estirpe de AIV classificada como A/Hong Kong/156/97 (H5N1) de alta patogenicidade foi descrita em episódio fatal de influenza em criança com faringite, tosse seca e febre, estirpe que apresentava múltiplos aminoácidos básicos no sítio de clivagem da HA, caráter associado à alta patogenicidade para galinhas, nas quais resultou na mortalidade de 15/16 aves inoculadas. Em mais 12 casos humanos com estirpes de AIV semelhantes essas foram isoladas, 3 obtidas de casos fatais (Subbarao et al. , 1997). Na China, o surgimento de AIV H1N1 em suínos alertou para o papel da espécie como intermediária de todos os oito genes de origem primariamente aviária, funcionando ainda como fonte de genes para a recombinação genética de subtipos de AIV. Os suínos podem assim representar uma importante espécie na transmissão para humanos na China. (Guan et al. , 1996.). Novas estirpes de influenza vírus estão constantemente emergindo na população humana. Três pandemias em humanos (1918-19 – H1N1 - Espanhola, 1957 – H2N2 – Asiática e 1968 – H3N2 – Hong Kong) estão descritas na literatura, nas quais os subtipos cruzaram as barreiras de espécie hospedeira. Da mesma forma, o surto em Hong Kong em 1997 com H5N1 indica para o risco futuro de pandemia, contra a qual não haveria tempo suficiente para estabelecimento de proteção vacinal às populações humanas. Estirpes de AIV em períodos interpandêmicos podem apresentar variação antigênica leve ( antigenic drift ) e podem evoluir para variação antigênica forte ( antigenic shift ) e originar surto de doença. A vigilância epidemiológica é base para a determinação de atualizações vacinais e os agentes antivirais anti-neuraminidase devem ser considerados como adjuvantes para vacinas (De Jong et al. , 2000). A alta homologia entre os genes internos dos isolados H6N1 indica que esses subtipos são capazes de intercambiar seus genes e são, portanto, fonte potencial de isolados patogênicos para humanos, sendo sugerida a vigilância epidemiológica para aves aquáticas e domésticas, suínos e humanos (Hoffmann et al. , 2000). As seqüências dos genes de 18 estirpes de AIV de humanos, que resultaram em óbito de seis pacientes, no surto de Hong Kong, em 1997, evidenciaram que as estirpes desse surto derivaram de influenza vírus de aves e não de humanos (Subbarao & Shaw, 2000). Um estudo dos fatores de risco para AIV em 15 pacientes humanos hospitalizados, relacionado ao isolado H5N1 (Hong Kong), foi conduzido após a morte de uma criança em Hong Kong, em 1997. Fatores como idade, sexo e vizinhança foram considerados. A exposição às galinhas vivas do mercado de aves de Hong Kong foi considerada significativa, enquanto o consumo ou preparação de produtos, bem como a exposição a humanos com doença respiratória, inclusive influenza, não foi associada à doença (Mounts et al. , 1999). Impacto econômico O impacto econômico nas espécies domésticas destinadas à produção é enorme em muitos países, sem contar o envolvimento das espécies de vida selvagem e preservação, valor individual de estimação e ainda os investimentos em saúde humana. Surtos de AI causados pela amostra de baixa patogenicidade H7N2 em poedeiras, frangas em recria ( Gallus gallus formadomestica ) e perus ( Meleagris gallopavo formadomestica ), na Pennsylvania (EUA), durante 1997 e 1998, foram analisados economicamente (depopulação e lucros cessantes) e extrapolados para a população avícola total deste estado, indicando um custo total de US$ 3,5 milhões (Davison et al. , 1999). Os episódios em Minnesota nos EUA, entre 1979 e 1981, foram monitorados economicamente e indicaram despesas anuais em torno de 1 milhão de dólares (Poss et al. , 1982), relacionadas com perdas de produtividade em ganho de peso e produção de ovos. Os custos relacionados às indenizações, diagnóstico, suporte técnico e comando tático (Pennsylvania - sacrifício de mais de 11,2 milhões de aves – mais de 7,2 milhões de poedeiras e 3,6 milhões de frangos de corte em 278 propriedades) no programa de erradicação da AI, estabelecido a partir de novembro de 1983 na Pennsylvania e Virginia, foram US $ 30.140.574,00 e 2.328.317, respectivamente (Avian Influenza Task Force, 1984), incluindo isolamento de vírus de aves de vida livre da região de quarentena (patos preto- Anas anas e Mallard- Anas platyrhynchos , gansos canadenses- Branta canadensis , faisões de pescoço anelado- Phasianus , gaivota de bico anelado- Larus ) e sorologia (inibição da hemaglutinação e inibição da neuraminidase) em aves e mamíferos (patos- Anas e gansos domésticos- Branta e selvagens, gaivotas marinhas- Larus , corvos- Corvus , estorninhos- Sturnus , pássaros pretos de asa vermelha- Agelaius phoeniceus , pardais- Passer , pombos- Columba , faisões- Phasianus , camundongos- Mus e ratos- Rattus ) (Avian Influenza Task Force, 1984.), totalizando ao final US $ 60 milhões ao governo e 15 milhões aos proprietários, que poderiam chegar a US $ 1,5 bilhões aos avicultores e 5 bilhões aos consumidores, caso não houvesse a decisão de erradicação. Os consumidores dispenderam mais de US $ 300 milhões em custos aumentados dos produtos (Lasley, 1987). Os efeitos negativos dos surtos de AIV de alta patogenicidade (HPAIV) na província de Guangdong (China) foram sentidos nos mercados de produtos e aves, repercutindo nos estabelecimentos rurais. Um sistema de informação entre instituições de pesquisa, ensino e indústria de processamento com o manejo animal e mercado foi recomendado para minimizar os prejuízos (Wei-Hua, 1998).   ETIOLOGIA A influenza aviária é causada por vírus da família Orthomyxoviridae . As propriedades físicas, químicas e biológicas dos vírus da influenza aviária (AIV) serão descritas a seguir. Os vírions dos AIV são aproximadamente esféricos de até 200nm de diâmetro ou pleomórficos, quando observados os replicados pelos hospedeiros naturais. Estirpes propagadas em ovos têm morfologia mais regular (circular) e em média entre 80 e 120nm de diâmetro. O envelope contém projeções rígidas ( spikes ) de hemaglutinina e neuraminidase, que formam um halo característico ao redor das partículas em coloração negativa e observadas por microscopia eletrônica (Fig. 1 e 2; © Copyright Linda M Stannard, 1995 e Fig. 3 e 4, ISTOÉ 1561/01/09/1999). O genoma viral é composto de oito segmentos de RNA de fita simples. A estrutura de RNA-proteína (nucleoproteína – NP) do cerne não é comumente observável, apenas poucas partículas íntegras evidenciam o conteúdo helicoidal interno. Entretanto, partículas rompidas liberam o conteúdo de NP, que é longa e apresenta um aspecto de zíper ou espinha de peixe (estrutura helicoidal). Maiores detalhes da estrutura, composição e biologia dos influenza vírus em geral são encontrados nos capítulos Orthomyxoviruses (Murphy & Webster, 1996) e Orthomyxoviridae: The Viruses and Their Replication (Lamb & Krug, 1996)  

  Dados da estrutura e composição dos AIV podem ser conferidos na Tabela 1. O cerne dos AIV contém o material genético formado por RNA dividido em 8 segmentos de fita simples enrolados em si próprios e revestidos por unidades da proteína do capsídeo, a nucleoproteína (NP), formando uma hélice. A NP, embora exerça o revestimento do RNA, permite espaço entre essas unidades estruturais e o RNA, com exposição das ligações fosfo-diester do RNA, rapidamente acessíveis à digestão por ribonucleases (Kingsbury, 1990.). Dez genes estão localizados nos 8 segmentos do RNA. As proteínas estruturais compreendem, de acordo com os genes codificadores, como produto do gene 4, a hemaglutinina (HA) e do gene 6 a neuraminidase (NA). Ambas são glicoproteínas que formam as grandes projeções superficiais do envelope. O gene 7 codifica a glicoproteína da membrana (M 1 ) ou matriz, a proteína menor da membrana (M 2 ) e o polipeptídeo M 3 , todos estes 3 componentes inseridos na dupla camada lipídica do envelope. O gene 5 codifica a nucleoproteína (NP), as unidades que revestem o RNA, formando o nucleocapsídeo. As 3 enzimas polimerases virais, PA – codificada pelo gene 3, PB1 – codificada pelo gene 2 e PB2 – codificada pelo gene 1 estão todas localizadas na extremidade de cada unidade do nucleocapsídeo. O gene 8 codifica as proteínas não estruturais NS1 e NS2, de função desconhecida. A HA é responsável pela adsorção ao receptor celular. Este receptor é composto de glicoproteína siálica, contendo o ácido N-acetil neuramínico terminal (COOH-C=O-CH2-CH-OH-CH-NH-C=O-CH3-CH-OH-CH-OH-CH2-OH), proteína que necessita maturação pós tradução para poder intermediar a fusão com a membrana da célula sendo infectada (Kingsbury, 1990.). A HA reconhece receptores com cadeias de açúcares da série lacto-sialil tipos I e II (ácido siálico) nas células, determinando a amplitude de hospedeiros (Suzuki, 2000). O sítio de conexão da HA ao receptor celular forma uma cavidade em cada uma das três subunidades do trímero de HA, cujos resíduos de aminoácidos tirosina 98, triptofânio 153, histidina 183, ác. glutâmico 190 e leucina 194, inacessíveis aos anticorpos, são muito conservados entre os subtipos (Lamb & Krug, 1996). A HA confere também capacidade de aglutinação ao muco do sistema respiratório. Classificação A classificação dos integrantes da família Orthomyxoviridae é muito precisa. O nome do vírus compõe-se de informações separadas por barras verticais, que incluem o tipo (A, B ou C)/ espécie animal/ localização geográfica/ número de referência do laboratório/ ano de isolamento/ subtipo de HA/ subtipo de NA. Entretanto, as informações sobre virulência não estão incluídas na nomenclatura. Geral A família Orthomyxoviridae contém três tipos antigênicos ou gêneros A, B e C de vírus influenza, distingüíveis pela composição da unidade estrutural protéica do nucleocapsídeo (NP) e da proteína não glicosilada do envelope (M 1 ). Desses, B e C são principalmente patógenos humanos e A são isolados de muitas espécies animais, incluindo humanos. As glicoproteínas da superfície das estirpes integrantes do tipo A apresentam muito maior variabilidade antigênica se comparadas àquelas de integrantes de B e C. Os tipos A e B apresentam maior semelhança morfológica entre si e são diferentes de representantes do tipo C, que contém as glicoproteínas do envelope dispostas em disposição hexagonal (Kingsbury, 1990.). Todos os AIV de aves são integrantes do tipo A e são divididos em subtipos pela análise da hemaglutinina (HA) e neuraminidase (NA) (Easterday et al. , 1997). Atualmente, 15 HA e 9 NA antigenicamente distintas são conhecidas. Subtipos de influenza A aviários As hemaglutininas H1 a H15 e neuraminidases N1 a N9 são reconhecidas (Easterday et al. , 1997). Quaisquer combinações entre HA e NA são possíveis na natureza. Alguns exemplos de estirpes de aves classificadas incluem: H5N2 (Pennsylvania e Virginia, EUA, Nov 1983-Jan 1984 – alta patogenicidade; H5N1 (Hong Kong, China, A/Environment/Hong Kong/437/99, 1997 – alta patogenicidade); H5N1 (Inglaterra, A/turkey/England/91 – alta patogenicidade); H7N2 (Pennsylvania, EUA, Jan 1997 – Mar 1998 – média patogenicidade); H8N4 (Wisconsin, EUA, 1968, A/turkey/Wisconsin/1/68 – média patogenicidade); H5N3 (Hokkaido, Japão – A/duck/Hokkaido/4/96 – não patogênico). A doença causada por AIV nas espécies de aves pode variar grandemente com a estirpe de vírus e a espécie hospedeira. A infecção produzida pela maioria das estirpes é subclínica, embora algumas resultem em doença que envolve o sistema nervoso central com mortalidade alta em uma semana de curso clínico. Essas estirpes estão classificadas principalmente nos subtipos de hemaglutinina H5 e H7, como por exemplo A/fowlplaguevirus/dutch/27 (H7N7-galinha) e A/Tern/SouthAfrica/1/61 (H5N3- Chlidonias ). Em perus, as infecções resultam em problemas muito importantes (de H1 a H15), pois é uma espécie em que as infecções respiratórias crônicas causam sérios problemas econômicos. As infecções em perus parecem estar associadas periodicamente pela transmissão de aves migratórias. Doença por AIV ocorre com menos freqüência em Gallus gallus formadomestica (galinha industrial), especialmente pelas características de manejo, que aplica noções de biossegurança, com afastamento de aves domésticas e selvagens, especialmente Anatidae . Entretanto, episódios importantes em galinhas estão relacionados na literatura. Um exemplo é H5N2 na Pennsylvania, Estados Unidos, em 1983, que tornou-se virulento e custou US$ 60 milhões para a erradicação. A infecção em patos ( Anatidae ), geralmente subclínica, inclui a replicação pulmonar e intestinal. Os AIV mais importantes que ocorrem em humanos (H1N1, H2N2 e H3N2) ocorrem também em patos, nos quais produzem infecção respiratória superior e não intestinal (Murphy & Webster, 1996). Os subtipos H5 e H7 comumente estão associados a estirpes de alta patogenicidade para certas aves selvagens e domésticas. A HA dessas estirpes é clivada (haste da HA 2 -glicoproteína da fusão) e infecta diretamente os cultivos em monocamada, não requerendo tratamento enzimático com proteases exógenas (tripsinas). Essas estirpes contêm múltiplos aminoácidos básicos na região carboxi-terminal de HA 1 , o que possivelmente está relacionado ao reconhecimento pelas proteases endógenas celulares, permitindo clivagem imediata pós-tradução e infecciosidade in vitro e in vivo , com caráter transmissível (Tabela 2). O seqüenciamento dos oito segmentos do genoma de uma estirpe do subtipo H5N1 de humanos, considerado como original de aves e comparado com uma estirpe de galinhas de alta patogenicidade (H5N1, A/Environment/Hong Kong/437/99 - Hong Kong, China, 1997), revelou 99% de identidade das seqüências, mas ambos não foram relacionados a nenhuma informação genética de influenza acessível no GenBank, com quatro clusters relacionados com isolados da Eurásia. A análise filogenética da HA revelou múltiplos aminoácidos básicos no sítio de clivagem da HA (Tabela 2), fenótipo presente em isolados de alta patogenicidade para galinhas (Suarez et al. , 1998). A heterogeneidade no gene da hemaglutinina e a emergência de fenótipo de alta virulência entre estirpes do subgrupo H5N2 foram descritas no México. Estirpes obtidas no surto de AIV no México Central foram comparadas no gene codificador e sítios de clivagem da HA, estudo que demonstrou que nenhuma das 18 estirpes apresentou seqüências de aminoácidos previstas ( predicted ) idênticas em HA 1 , com mudanças não restritas a uma região. Duas linhagens filogenéticas foram estabelecidas com variações de 10,5% para a seqüência de aminoácidos e 6,2% para os nucleotídeos. As estirpes patogênicas (HPAIV) que causaram alta mortalidade em galinhas apresentaram a substituição do ácido glutâmico por lisina na posição 324 da HA e inserção de arginina e lisina nas posições 325 e 326, sendo que essa inserção pareceu ser uma duplicação da seqüência AAAGAA da posição 965-970 dos nucleotídeos de HA 1 , possivelmente duplicada pela polimerase (Garcia et al. , 1996). Estrutura e Composição Química Os vírions completos dos integrantes de Orthomyxoviridae são compostos de 0,8 a 1% de RNA, 70% de proteína, 20% de lipídio e 5 a 8% de carboidratos. O envelope é derivado da membrana plasmática da célula hospedeira replicadora. Partículas virais replicadas em hospedeiros naturais humanos ou animais são pleomórficas (morfologia heterogênea), principalmente arredondadas, de até 200nm de diâmetro, mas incluindo também formas longas em bastão, enquanto que partículas propagadas em ovos ou cultivos de células têm morfologia mais regular (80-120nm). O caráter para maior uniformidade morfológica é determinado geneticamente e associado principalmente ao gene de M 1 e menos associado aos genes das principais projeções superficiais hemaglutinina e neuraminidase (Lamb & Krug, 1996; Murphy & Webster, 1996). Os vírions de todas as estirpes de AIV não são morfologicamente distingüíveis de outros vírus influenza dos tipos A e B. As projeções do envelope conferem aspecto característico aos vírions dos tipos A e B e distingüíveis de C (neste dispostas em arranjo hexagonal) (Kingsbury, 1990.) A hemaglutinina (HA), juntamente com a neuraminidase (NA), determina o impressionante aspecto do envelope viral (Figura 1, 2, 3 e 4), caracterizado por aproximadamente 500 projeções radiais de HA que se projetam para fora. A proporção HA:NA é de 4 a 5 HA para cada NA. A HA é codificada pelo segmento 4 do RNA genômico, sendo sintetizada no retículo endoplasmático rugoso (RER) como um polipeptídeo único HA o (peso molecular 76.000). O segmento 4 do RNA constitui-se de 1742 a 1778 nucleotídeos e codifica um polipeptídeo de 562 a 566 resíduos de aminoácidos, sendo a cadeia HA 1 de 319 a 326 e HA 2 de 221 a 222 resíduos de aminoácidos. Um peptídeo de sinalização direciona a cadeia nascente para a membrana do RER, onde é clivada por peptidase de sinal que a transforma em proteína protótipo tipo 1 HA, integrante da membrana viral (Figura 6). A clivagem pode resultar em perda de um a seis resíduos. A HA é pós-maturada pela adição de sete cadeias de oligossacarídeos, adicionados à cadeia principal e três resíduos de palmitato adicionados por ligação tio-éter aos três carbonos terminais das cisteinas proximais. A anexação de cinco cadeias de carboidratos na estrutura lateral da HA 1 e uma na cadeia lateral de HA 2 resulta aparentemente na conformação tridimensional adequada da HA. Apenas uma cadeia de açúcar é anexada à região globular de HA 1 , para estabilização das associações dos oligômeros entre as unidades globulares do topo da estrutura. A estrutura ancorada no envelope viral é um trímero homogêneo de monômeros não ligados covalentemente entre si. A clivagem da HA em duas cadeias ligadas por pontes dissulfídricas, HA 1 (~47.000) e HA 2 (~29.000), depende da estirpe viral, tipo de célula hospedeira e condições de replicação, necessária para a infecciosidade, é determinante da patogenicidade e disseminação da infecção. A HA estende-se por 135 Å para fora do envelope. Três moléculas de HA 2 formam um trímero espiralizado que está ancorado e se projeta do envelope (76 Å), na extremidade distal do qual conecta-se a HA 1 , a subunidade globular mais externa. Uma região hidrofóbica de HA 2 , que é embebida na haste da HA e torna-se exposta em pH ácido, forma o peptídeo da fusão (Lamb & Krug, 1996; Wiley & Skehel, 1990). A homologia dos aminoácidos da HA entre duas estirpes uma do grupo A e outra do grupo B foi de 24% em HA 1 e 39% em HA 2 , sugerindo relacionamento evolutivo entre os grupos A e B do vírus influenza (Lamb & Krug, 1996).  

   

  As três principais funções ou propriedades da HA são:

Ligar-se ao receptor contendo ácido siálico na superfície da célula hospedeira, proporcionando a adsorção da partícula viral à célula;

Responsável pela penetração do vírus através da membrana citoplasmática, intermediando a fusão do envelope da partícula endocitada com a membrana endosomal, resultando na liberação dos nucleocapsídeos no citoplasma;

É o principal antígeno do vírus contra o qual o hospedeiro desenvolve anticorpos neutralizantes e pandemias de influenza estão associadas a mudanças em sua estrutura antigênica. Todos os tipos de hemaglutininas (H1 a H15) reconhecem cadeias de açúcares da série sialil-lactose tipo I e II (ácido siálico alfa 2-3 (6)Gal beta 1-3 (4) GlcNAc beta 1-) em glicoproteínas e glicolipídeos nas células alvo como moléculas receptoras. Diferentes ácidos siálicos nas membranas das células resultam em diferentes permissividades à replicação de AIV. As estirpes de aves e eqüinos ligam preferencialmente ao receptor 2-3Gal (SA2-3Gal) do ácido siálico terminal, enquanto as estirpes humanas ligam-se ao receptor SA2-6Gal. A distribuição do ácido siálico nas membranas celulares das espécies animais influencia o espectro de hospedeiros. As traquéias de suinos têm ambos receptores para vírus de aves (SA2-3Gal) e de humanos (SA2-6Gal). HA que reconhecem Neu5Gc2-3Gal, abundantes nas células epiteliais da traquéia de eqüinos, são capazes de infectar eqüinos, enquanto um AIV com HA que reconhece Neu5Ac2-6Gal mas não Neu5Ac2-3Gal é incapaz de infectar eqüinos. AIV que reconhece Neu5Ac2-3Gal é replicado nos intestinos de patos, principalmente nas células epiteliais das criptas. Os suínos podem representar, por essa permissividade, hospedeiros para a recombinação de estirpes de aves e humanos (Suzuki, 2000). Uma estirpe humana de AIV do subtipo H3, apesar de origem aviária, não é replicada no intestino de patos, para a qual o reconhecimento do glicoconjugado que possui ácido N-gliconeuramínico ligado à galactose por ligação a2,3 é relacionado com a habilidade de replicação no epitélio do colon de patos e o reconhecimento de NeuGcalfa2,3-Gal determina o enterotropismo (Suzuki et al. , 2000). Determinantes antigênicos comuns podem ser encontrados nas HA de diferentes subtipos. Um estudo com anticorpos monoclonais detectou duas regiões conservadas conformacionais na haste da HA, uma em HA 1 e outra em HA 2 , dos subtipos H1, H2, H5 e H6 (Smirnov et al. , 1999). Cinco sítios antigênicos (A, B, C, D e E) estão localizados na região globular mais externa (HA 1 ) de cada monômero (Figura 5). O sítio de ligação ao receptor celular (ácido siálico) corresponde à localização B e forma uma bolsa em cada subunidade de HA 1 . As bolsas são inacessíveis aos anticorpos e os aminoácidos (tirosina 98, triptofânio 153, histidina 183, ácido glutâmico 190 e leucina 194) componentes são muito conservados entre as estirpes. As especificidades entre os sítios de ligação e os receptores celulares diferem de acordo com os hospedeiros. Por exemplo, humanos, aves e cavalos podem apresentar restrições às infecções inter-específicas (Lamb & Krug, 1996). Glicoproteína da fusão: Ativação por da HA e relação com patogenicidade As estratégias para a fusão das duplas camadas lipídicas do envelope viral e célula hospedeira incluem:

A mudança conformacional da HA deve ocorrer no momento e local certo para evitar que o peptídeo de fusão da HA produza auto-aglutinação dos monômeros;

O peptídeo de fusão pode intercalar dentro das duas camadas lipídicas;

Vários trímeros de HA devem adsorver para assegurar a formação do poro de fusão competente;

A HA requer o sítio trans-membrana para a completa fusão. HA de engenharia genética ancora às membranas, com âncora de fosfatidilinositol glicosil, e promove fusão apenas parcial (hemifusão); Uma região hidrofóbica de HA 2 torna-se exposta em pH ácido e forma a glicoproteína da fusão. As mudanças conformacionais na HA em pH baixo resultam na exposição de alguns sítios e no seqüestramento de outros. Por exemplo, os sítios de clivagem por tripsina do peptídeo da fusão exposto tornam-se sensíveis à digestão pela termolisina e a ponte dissulfídrica única que liga HA 1 e HA 2 torna-se exposta. Apesar das modificações, a molécula mantém a estrutura trimérica e os sítios de combinação com o receptor mantêm os resíduos de ligação ao ácido siálico. As pontes dissulfídricas entre as subunidades HA 1 e HA 2 protegem a cabeça globular da HA de mudança conformacional em pH ácido, que impediria a associação ao receptor celular (Lamb & Krug, 1996). A clivagem da molécula HAΟ em HA 1 e HA 2 é um pré-requisito para a mudança conformacional, que ocorre em pH ácido e, portanto, uma condição para infecciosidade (Figura 6). As HA que possuem resíduo único do aminoácido básico arginina no peptídeo de conexão entre HA 1 e HA 2 não são clivadas in vitro , ou seja, não são clivadas por maturação no complexo de Golgi, mas podem ser clivadas pela adição de tripsina exógena (Klenk et al. , 1975), enquanto HA com múltiplos resíduos de aminoácidos básicos no mesmo peptídeo de conexão são clivadas pela furina, uma protease residente na rede trans-Golgi (Tabela 2). A existência de motivos reconhecidos e clivados pela furina tem sido relacionada à virulência, aspecto especialmente caracterizado para os influenza de aves (Klenk et al. , 1994). A patogenicidade dos AIV está relacionada à ativação dos novos vírions pela furina. O sítio de clivagem está localizado em seqüência de múltiplos aminoácidos básicos e a clivabilidade máxima foi observada com pelo menos 5 resíduos básicos no sítio que contenha carboidratos associados. A substituição da arginina carboxi-terminal por lisina em HA 1 inibe a clivagem (Walker & Kawaoka, 1993). As proteases de diversas células em cultivo in vitro foram comparadas com a furina purificada, confirmando o papel da furina como ativadora da HA para fusão (Walker et al. , 1994). Além da ativação da HA pela furina (endoprotease relacionada a subtilisina; do complexo trans-Golgi) há outras enzimas descritas com papel maturador da HA. A protease PC6, também relacionada a subtilisina e muito disseminada, pode também ativar AIV virulentos in vitro , indicando que outras enzimas de clivagem da HA podem estar presentes nos animais (Horimoto et al. , 1994). Neuraminidase A neuraminidase (NA) é uma das glicoproteínas do envelope que qualifica, juntamente com a HA, o subtipo das estirpes dos vírus influenza. A estrutura física da NA é de uma haste com uma porção globular (cabeça) na extremidade, tomando a forma de um cogumelo. A NA é um tetrâmero homogêneo de peso molecular aproximado de 220.000 (proteína integrante da membrana da classe II) e pode ser removida do envelope viral com protease, condição em que aglutinam formando rosetas entre a haste e a cabeça. A NA removida enzimaticamente do vírion retém a atividade enzimática e as propriedades antigênicas. É um tetrâmero em forma de cubo, cada monômero composto de 6 folhas b antiparalelas de 4 fitas cada (Bossart-Whitaker et al. , 1993). A NA é produto do gene 6 do RNA e, para o subtipo A/PR/8/34, por exemplo, o segmento 6 do RNA tem 1413 nucleotídeos e codifica um polipeptídeo de 453 aminoácidos. A atividade biológica da NA está envolvida com a catálise de remoção dos açúcares de ácido siálico da HA. A NA (acetil neuramil hidrolase) está, também como a HA, sujeita à variação antigênica e atua na hidrólise da ligação a-cetosídica entre o ácido siálico terminal e uma D-galactose ou D-galactosamina adjacente. Anticorpos específicos contra a NA não são neutralizantes, embora reduzam o tamanho das placas de efeito citopático (Lamb & Krug, 1996). A atividade enzimática da NA sobre os sítios de ácido siálico dos receptores celulares é mediada por dois sítios na superfície superior (distal) e outro na superfície inferior (proximal) da cabeça globular. Na extremidade globular, 11 sítios conservados apresentam ligação ao ácido siálico. Embora as atividades biológicas e enzimáticas estejam confinadas à cabeça, mesmo quando removida do vírion, o papel da NA no ciclo biológico de influenza vírus está ainda obscuro. A remoção do ácido siálico da HA, NA e superfície celular permite o transporte do vírus pela camada de mucina, o que permite ao vírus encontrar o seu receptor na membrana celular das células da mucosa. Algumas NA (N1 e N9) têm atividade hemaglutinante além de enzimática, um receptor que não se conhece o papel (Lamb & Krug, 1996). Todos os subtipos de NA de origem aviária exibem atividade de hemadsorção, embora a ausência dessa não impeça a replicação desses em hospedeiros aviários (patos de Pequim) (Kobasa et al. , 1997). Conforme descrito para os subtipos N1 e N9, a região hidrofóbica da NA (resíduos 7 a 35 N-terminais) na base da haste tem o papel de direcionar a molécula para a membrana do RER e sua ancoragem estável no envelope e, tem sua seqüência embebida na membrana citoplasmática (cauda trans-membrana) e conservada (N-Met-Asn-Pro-Asn-Gli-Lis). A haste tem grandes variações em seqüência e número de aminoácidos (62 a 82), enquanto a cabeça pode apresentar homologia entre 42 e 57% entre subtipos de influenza A, com os resíduos de cisteína conservados e conformação tridimensional semelhante. O sítio de combinação com o substrato forma uma grande bolsa em cada um dos quatro monômeros, cada um com a configuração de hélice de avião determinada por seis dobras de quatro fitas protéicas cada. Mutações dos resíduos conservados da região podem resultar em perda da atividade enzimática. Há cinco sítios potenciais para incorporação de carboidratos por ligações nitrogenadas (Lamb & Krug, 1996; Bossart-Whitaker et al. , 1993). Mutação antigênica em HA e NA: Drift e shift antigênico A mutação antigênica dos AIV está caracterizada por alterações leves ou sutis ( drift ) ou grandes alterações ( shift ) na seqüência de aminoácidos da HA e NA. A acumulação de mutações de ponto na HA ou NA resulta em alterações detectáveis como antigenic drift (mudança leve), cuja taxa de acumulação varia com a taxa evolutiva dos AIV, sendo menor entre os AIV que os demais influenza A vírus. As taxas de mutação mais altas são encontradas entre os influenza A humanos, enquanto influenza A de eqüinos e suínos são intermediários. Substituições de aminoácidos não foram detectadas em um período de 50 anos entre alguns AIV. Os AIV representam, assim, influenza vírus conservados antigenicamente, com acumulações de mutações ao acaso, indicando a não participação da seleção imune nas mudanças antigênicas leves, em contraste com o que ocorre em humanos. Antigenic drift foi detectado em influenza vírus de eqüínos e suínos, mas os resultados podem confundir comparações com diferentes linhagens filogenéticas (Murphy & Webster, 1996). Os caminhos da evolução de estirpes de H1N1 humanos entre 1997 e 1986 foram determinados pelo mapeamento de oligonucleotídeos e estudos de seqüenciamento, que evidenciaram que os influenza A podem evoluir por dois ou mais caminhos evolutivos simultaneamente nos casos estudados, confirmando a mutação média de 4 a 6 oligonucleotídeos por ano (Cox et al. , 1989). As mutações que resultam em mudanças na especificidade do sítio da HA de ligação ao receptor celular ocorrem logo após a transmissão de AIV de aves para suínos ou humanos, sendo altamente associadas à capacidade do novo vírus em desencadear epidemias. Os vírus de aves e focas ligaram-se de forma fraca ao polímero sintético sialilglicopolímero (6'SLN-PAA), uma indicação de pouca afinidade ao receptor celular, enquanto as primeiras estirpes humanas e de suínos detectadas pós-transmissão ligaram-se ao 6'SLN-PAA com grande afinidade (Matrosovich et al. , 2000). Nucleoproteina A nucleoproteína (NP) é o principal componente estrutural em contato direto com o RNA (Figura 5), revestindo e dando forma à estrutura da ribonucleoproteina (RNP). As diferenças na composição antigênica da NP permitem a classificação em influenza vírus tipos A, B e C. Todos os AIV estão classificados no tipo A. O segmento 5 de 1565 nucleotídeos do RNA codifica a síntese de um polipeptídeo de 498 aminoácidos rico em resíduos de arginina. Embora reaja com o fosfato (ácido) do RNA, nenhuma seqüência básica foi reconhecida para a interação, o que sugere múltiplos sítios de interação RNA-NP. As NP recém-sintetizadas no citoplasma são transportadas ao núcleo por informações dos resíduos de aminoácidos 327 a 345. O RNA do vírion (fita negativa) e o molde (fita positiva) mantém associações com a NP, enquanto os RNAm não (Lamb & Krug, 1996). A fosforilação da NP ocorre, mas não está claro o seu papel ou função. Uma proporção das NP recém- sintetizadas é fosforilada imediatamente após a tradução, estando a fosfolização associada à migração ao núcleo e a quinase envolvida na fosforilação parece ser influenciada pela temperatura de incubação ( in vitro ) das células infectadas (Almond & Felsenreich, 1982). Proteínas da Membrana M 1 e M 2 A proteína matriz do envelope viral M 1 (Figura 5) é o mais abundante polipeptídeo da partícula de AIV, com 3.000 unidades por vírion, localiza-se na face interna da dupla camada lipídica e representa um antígeno tipo ou gênero-específico (influenza vírus A, B ou C) altamente conservado dentro de cada tipo. Ao revestir a face interna do envelope, confere a esse rigidez e interage com as caudas citoplasmáticas de HA, NA, M 2 do envelope e no cerne com a RNP, todas essas interações, entretanto, sem confirmação experimental. Ao interagir com a RNP, M 1 inibe a transcrição e direcionamento ao núcleo celular, enquanto após sua síntese é enviada ao núcleo para permitir a saída da RNP do núcleo (Lamb & Krug, 1996). A M 1 contém um motivo ( motif ) de zinco que promove interação proteína-proteína (Elster et al. , 1994). Purificações da RNP contêm M 1 , demonstrável com anticorpos monoclonais anti-M 1 . A interação entre M 1 e a proteína não estrutural NS 2 foi demonstrada em vírions purificados (Yasuda et al. , 1993.). Ambas proteínas M 1 e M 2 são produto da tradução do segmento 7 do RNA, que contém 1027 nucleotídeos os quais codificam para M 1 um polipeptídeo de 252 aminoácidos (PM 27.801) e, para M 2 , 97 aminoácidos (PM 11.010) (Lamb & Krug, 1996). A proteína M 2 (Figura 7) está presente em pequeno número no vírion (20 a 60 unidades), embora seja muito expressada na membrana plasmática da célula infectada. Localiza-se atravessando a dupla camada lipídica, formando o canal iônico do vírion. (Lamb & Krug, 1996). A proteína M 2 é um tetrâmero homogêneo que consiste de um par de dímeros ou tetrâmeros ligados por pontes dissulfídricas. Um anticorpo monoclonal (14C2) anti-M 2 restringe o tamanho das placas de efeito citopático por interferir nas interações entre M 1 e M 2 durante montagem e brotamento. A partir dos estudos do efeito de amantidina, utilizada na profilaxia e tratamento de infecções por influenza A, propôs-se a função da proteína M 2 como canal iônico que permite íons Na + e principalmente H + entrarem no vírion durante a desnudação e modulação do pH de compartimentos intracelulares, uma vez que está expressa de forma abundante na membrana celular.

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